新型コロナウイルス感染症の治療方法とワクチン: 研究開発、製造、使用に関する政策調整の必要性

 2020年5月までに10種類のワクチン候補の臨床試験が行われ、さらに多くの候補が臨床試験前の段階にあった

5月26日時点で、少なくとも10種類のワクチン候補の臨床試験が行われていた（表 1参照）。 そのうち5つについて第1相臨床試験が行われ、残る5つが第1/2相だった。最初の第1相試験1 は、2020年末までに完了する見込みである。さらに、160近いワクチン候補が、臨床試験に先立つ萌芽研究および非臨床研究段階にあった (LSHTM Vaccine Centre, 2020[1])。研究中のワクチン候補の数は急速に増加している。

表 2から明らかなように、ワクチンには様々な種類、または「プラットフォーム」がある。 様々なプラットフォームにはそれぞれ利点と欠点があり、研究開発の期間と製造過程に影響を与える。核酸ワクチンは（DNAまたはRNAの形で）免疫反応を引き起こすウイルスタンパク質コーディングの遺伝的指令を送る。核酸は人体の細胞に取り込まれ、ウイルスタンパク質の複製を作り出す。これらのワクチンは安全かつ開発が容易で、その生産は遺伝物質を製造するだけで済む。しかし、市販が認められた人間用ワクチンでこのプラットフォームを活用したものは今のところないため、未だに承認されていない。遺伝子組み換えタンパク質ワクチンは、遺伝子工学で製造されたウイルスタンパク質でできており、人体の免疫力を刺激することを意図している。これらのワクチンを有効化するには、ワクチンの反復投与と、ワクチンと一緒に投与される免疫刺激物質である免疫補助剤（アジュバント）を使用する必要がある。ウイルスベクターワクチンは安全で、強い免疫反応を引き起こすが、ウイルスベクターに対する既存の免疫力がその有効性を引き下げる可能性がある。最後に、弱毒化生ワクチンと不活化ウイルスワクチンは、弱毒化または不活化されたウイルスそのものを用いて免疫性を生む。麻疹やインフルエンザなどの多くの既存のワクチンは現在この方法で製造されているが、大規模な安全性試験が必要である。

現在、第1相および第2相の臨床試験が行われているSARS-CoV-2ワクチンプラットフォームは、DNAと核酸ワクチン、メッセンジャーRNA（mRNA、DNAとタンパク質の仲介役）、ウイルスベクターワクチン、不活化ワクチンである。臨床前研究段階にあるワクチン候補には、遺伝子組み換えタンパク質ワクチンと弱毒化生ワクチン、そして麻疹など他の疾病に対して試験済みのワクチンの組み替えがある。

 しかし、ワクチンが広く利用できるようになるのはまだ数カ月あるいは数年先である

現在入手できる情報によると、SARS-CoV-2のワクチンが入手できるまでにかかる合理的な推定時間は、12〜18カ月から数年まで幅がある。数カ月以内にワクチンが広く入手できるようになるという仮定は楽観的で、新ワクチンの臨床開発の完了までの平均期間である6〜9年と比べるとはるかに速い。（コラム 1参照）。

SARS-CoV-2のワクチン候補の開発は、2020年に猛烈なスピードで始まった。開発期間についての楽観的な見込みは、すでに臨床試験が行われている候補の一つが安全で有効だということが証明されるということを想定している。開発が実際にこれまでより早く進むと考えるのには、いくつかの理由がある。

• 第一に、ウイルスのゲノム情報がこれまでよりもずっと早く配列でき、SARS-CoV-2が先行研究の対象となった複数のコロナウイルスと遺伝子的に類似しているため、ワクチンの研究開発を一から始める必要がないためである。

• 第二に、ワクチン候補の多くは様々なプラットフォームを用いて同時並行で試験が行われており、少なくとも一つが成功する機会が高まるからである。

• 第三に、開発中のワクチン候補のいくつかは、メッセンジャーRNA（mRNA）という新しいプラットフォームを活用している。これは、開発が早急に進む大きな可能性を有している（表1、表2及びThanh Le et al. (2020[1])参照）。その他は、他の疾病用の既存ワクチンまたは開発中の候補を元にしているため、安全性に関する妥当な実証がすでに手に入るものもある。

• 第四に、パンデミックが現在進行中であるため、開発が急がれているためである。それにより、例えば臨床試験の期間を短くしたり、通常は逐次的に行われる試験を並行して行ったり、規制当局の承認プロセスを早めたりして、開発プロセスが短期化される可能性がある。

しかし、臨床開発プロセスを加速させるには制約もあり、加速させるあまり安全性を犠牲にしてはならない。ワクチンと治療法、特にワクチンについては多数の健康な人々に投与されるため、安全性基準は高くなければならない(Jiang, 2020[6]) 。したがって、利点の方がリスクを上回るという確たる実証がなければならない。免疫性についての知識は依然として限られている。SARS-CoV-2に対する望ましい免疫反応を引き出すことは、有害な炎症や自己免疫反応を引き起こすリスクがあるために、特に難しいと考えられている (Iwasaki and Yang, 2020[7]) 。こうした不確実性もあって、有効かつ安全なワクチンが入手できるまでにどのくらいの時間がかかるかということについて、より正確な推定をすることは非常に難しい。

#COVID19に対する有効な#ワクチンが広く入手できるようになるまでには、最低でも12〜18カ月かかり、それも現在行われている臨床試験が成功した場合に限られる

 新規のプル機構で既存のプッシュ機構を補完し、将来性のある研究開発プロジェクトを完遂できるようにより一層の調整が求められている

現在のパンデミック対策としてだけでなく、将来的な疾患の発生に備えるためにも、プッシュ機構とプル機構の双方がワクチン開発を完遂させるために必要とされている。現在早期の臨床段階にある研究開発プロジェクトは、直近のパンデミックという緊急事態が沈静化しても、成功裏に完了するまで放棄されないように設計されるべきである。研究開発資金の持続可能性に関わる問題は、以前の疾患発生時にも報告されている。例えば、2003年にSARS-CoV-1が発生した際に着手されたワクチンの研究開発プロジェクトは、開発に成功する前に資金不足によって放棄された。こうしたことは、いくつかの有望な候補があったにもかかわらず、またそれが人体にもたらすリスクに気づいていたにもかかわらず起こった(Chen et al., 2020[20]; Menachery et al., 2015[21])。3 SARS-CoV-1の際にこれらの研究プロジェクトが完了していれば、現在のSARS-CoV-2ワクチンに関する研究も今一歩進んでいたかもしれない。現在のワクチン開発を完了することは、もしCOVID-19がインフルエンザのような季節性の疾病になった場合、現在のパンデミックに対応する以上に妥当性がある。

研究助成金のようなプッシュ機構は研究開発の実施を確保するが、それは特定の成果を得るための条件ではない。早期段階の研究開発を促進するには有効だが、費用がかかる研究開発の後半段階を完了させたり、新製品を市場に出したりするインセンティブはもたらさない。プル機構は、臨床試験を成功裏に完了すること、規制当局から製造承認を得ること、承認済み製品を特定数製造することに対して報酬を与えることで、こうした問題のいくつかを克服できる。プル機構は、民間投資家に有効な医療技術の開発と生産のための「競争への参入」インセンティブを与えることで研究開発の完了を促すため、プッシュ機構よりも効率的になり得る。プル機構の例としては、政府または慈善団体が新製品を開発した最初の企業または研究機関を報奨する、または有効性が証明され規制当局による承認が得られた新ワクチンを一定量購入する保証を与えることなどが挙げられる。官民の非営利基金は、ワクチンと感染症の新薬の研究開発（コラム 2参照）を促す仲介者という重要な役割を担っている(Kremer, 2004[13])。しかし、プル機構を有効なものにするには相当な資金が必要である。プッシュ機構、プル機構については、以下で詳述する。

ワクチン開発に資金提供をする官民パートナーシップで、いくつかのOECD諸国政府も参加している感染症流行対策イノベーション連合 (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, CEPI)の推定では、SARS-CoV-2に有効なワクチンの研究開発を完了するには30億米ドルが必要である。CEPIは、2020年5月26日までに10億米ドルを集めている。4 その他多数の団体が資金提供を約束しているが、その中にはOECD加盟国政府、非政府組織、製薬会社などが含まれている。4月24日に、WHOは官民双方の団体間の世界的協力ツールであるAccess to COVID-19 Tools (ACT) Acceleratorを発表した。これは、研究開発を促進するだけでなく、COVID-19の安全かつ有効な診察、治療、ワクチンを世界的に公平に利用できるようにすることを目指している。5 欧州委員会が主導するCoronavirus Global Responseはこれまでに98億ユーロを集めているが、その資金源には多くのOECD諸国が含まれ、WHO ACT、CEPIその他の取り組みを支援している。6

一方で研究開発において「千の花を咲かせる」アプローチと、他方ではより良い調整と協調との間で適切なバランスを取ることにより、提供されている巨額の資金を効率的に配分する方法を見出さなくてはならない。公的資金または非営利の資金を配分するメカニズムは多種多様であるが、その中のいくつかは、民間の営利資本を誘致するために投資「リスクを軽減」することができる。

初期段階では、多くの異質なプロジェクトが登場することで、成功の機会が増える。これはほとんどのワクチン候補、薬剤候補が失敗すると予想されており、一つの候補が成功する可能性が低いからである。インビトロ研究では、初期の実験室研究と小規模の臨床試験は、後期段階で行われる大規模な臨床試験と比較してコストが低い。研究開発の進展と臨床試験は次第に大規模かつ高価になっていくので、協力して資金をプールし、それを最も可能性の高いプロジェクトに配分することの意味が高まる。後述するように、SARS-CoV-2ワクチンに有効なプル機構に必要とされる金額は、一国政府の資金力を大幅に上回ると考えられる。国際協力ができれば、この機構を有効なものにするのに十分な資金を集めることができる。

 製造能力は研究開発と平行して構築しなければならない

安全で有効なワクチンが開発されたら、それを大規模に製造する必要がある。現段階では、短期間に何人分のワクチンを製造し人々に提供しなければならないかを予測するのは難しいが、数十万人規模のワクチンが必要で、その製造と分配は非常に難しい仕事になると考えられる。もちろん、将来開発されるワクチンが、免疫力を構築するために何回人体に投与されなければならないかということは、依然として不明である。ワクチンを有効にするためには、一人に複数回投与する必要があるかも知れない。

ワクチンの製造能力については、公式には情報がほとんど入手できない。しかし、インフルエンザワクチンの製造能力を監視する取り組みから得られた経験によると、製造量を急に増やすことはできない。ワクチンの製造は薬剤の製造より技術的に複雑で、幅広い技術、人材、品質管理が必要である(Smith, Lipsitch and Almond, 2011[23]; UNIDO and WHO, 2017[24])。製造ラインを構築するには継続的な投資が必要で、過去には数年かかったこともある(UNIDO and WHO, 2017[24])。2015年には、世界全体で、パンデミックに備えて60億回分のインフルエンザワクチンを製造する能力があり、一人2回投与すると世界人口の約40％に免疫力を与えられた(McLean et al., 2016[25])。しかし、この製造ラインではすでに毎年季節性のインフルエンザワクチンを約15億回分を生産している(ibid.)。つまり、充分な能力があっても、製造量を増やすには時間がかかるということである。

したがって、各国は今から協力して需要を予測し、十分な量のワクチンの製造に必要な能力の計画を立てる必要がある。今のところ研究開発を急がせることに注目が集まっている一方で、資金調達、製造能力の計画と構築に関する各国間の協力と協調は、ほとんど行われていない。能力構築には時間がかかるため、この取り組みは研究開発がまだ進行中の今のうちに着手しなければならない。CEPIはすでに、資金調達ニーズに関する予測の中で、製造能力について考察している。10 いくつかの大きな製薬会社は最近、将来のワクチン候補について製造能力の構築に着手すると発表しており、その内のいくつかは公的資金の支援を受けている。

製造能力には、依然として不確実な部分が多すぎて民間投資に頼れないため、部分的であっても、公的資金源から資金を供給すべきである。コラム 3で論じたように、充分に大規模な国際的AMCなら、民間部門に研究開発だけでなく製造能力にも投資するインセンティブを与え、直接的な公的資金を補うことができる。その代わりに、各国は協力して必要とされている能力全体に直接資金を提供し、研究開発のインセンティブと分けることもできる。不確実性の原因の一つは、上述の現在試験中のワクチンプラットフォームのどれが成功するかわからないということである。各ワクチンプラットフォームごとに製造に関わる問題は異なっており、同じ生産ラインで全てのプラットフォームの生産ができるわけではない(Smith, Lipsitch and Almond, 2011[23])。将来のワクチンが、すでに承認された他のワクチンに用いられているプラットフォームを元にしている場合は、既存の製造能力を再利用したり拡張したりすることができる。しかし、これは他の疾病に対するワクチンの製造にとって弱点となる可能性がある。また、RNAやmRNAワクチンのような新しいワクチンプラットフォームについては、全く新しい製造インフラを構築しなければならない。もう一つの不確実性の原因は、ワクチンの製造承認がいつ得られるか、そのときの市場規模はどのくらいになるか、ということである。研究開発にかかる時間が長くなるほど、感染者数が増え免疫を獲得するため、また社会がそのウイルスとの共存に適応するため、ワクチン市場の規模は小さくなると考えられる。

 これまでのところ治療方法の試験は残念な結果に終わっている

2020年5月までに実施されている臨床試験のほとんどで、治療法の試験が行われている。現在、研究者は、開発と試験に数年もかかる可能性がある複合薬を一から開発するのではなく、他の疾患に対してすでに承認されている、COVID-19以外についてベネフィット‐リスクバランスがすでにプラスであることが知られている薬剤の再利用を主に考えている。また、研究者は2002年から2012年の間に2回発生し、それぞれ重症急性呼吸器症候群(SARS)と中東呼吸器症候群(MERS)の原因となったコロナウイルスに対する臨床前研究で良好な実績があった、未承認の薬剤候補についても検討している。

現在の知識とこれまでの限られた進歩を考えると、治療によってSARS-CoV-2との闘いにおける形勢が変化するとという期待はできない。現在試験が行われている薬剤候補は、COVID-19患者の症状の管理を改善する可能性があるが、治癒するわけではなく、予防に用いることもできない。5月26日現在、研究途上の治療方法でCOVID-19への感染が確認された、または感染の疑いがある患者の症状が改善するという無作為対照化試験(randomised control trials, RCTs)の実証はない。そのほとんどには深刻な副作用があり、深刻な症状があるなどの限られた患者のみを対象としている。また、その内のいくつかは静脈内投与のみ可能で、病院でしか用いることができない。

"Solidarity"と"Discovery"11という大規模の臨床試験を含め、現在500以上の治療方法の臨床試験が行われており(Thorlund et al., 2020[27]) 、知識は急速に拡大するだろう。臨床試験がよく設計され、共通の方法論的基準に則っており、結論情報を引き出すに足る規模であるよう、国際的に調整する必要がある。これは、COVID-19の研究開発との取り組みの中で現在行われている、同じ治療法についての多くの異なる小規模試験を含む数百の試験には、必ずしも当てはまらない (Mullard, 2020[28]; Thorlund et al., 2020[27])。ヒドロキシクロロキン（抗マラリア薬）とクロロキンをめぐる論争と、現在のレムデシビルの有効性についての不確実性は、小規模試験がいかに混乱を招くかということの例である (Nature, 2020[29]) 。いくつかの革新的なアプローチが、地域的流行下で感染症の高水準の研究を確保するために出現している。例えば、REMAP-CAPは、COVID-19に対する様々な治療法を試験する。その中には、14カ国の160以上のサイトからの参加者が含まれる。精緻な臨床試験が設計されれば、研究者は治療方法をその試験が実施されている間に追加したり、実績が良くないというデータが出た治療法は除外したりすることができる。REMAP-CAPは本来、肺炎の研究用に設計されたものだが、現在はCOVID-19に転用されている(ibid.)。

表 3は、5月26日現在評価対象となっていて最も注目を集めており、最も有望と考えられているCOVID-19の治療方法の概要を収録している。試験が行われている様々な戦略は、3つの自然な経過(natural history)のステップをとってCOVID-19にとり組もうとしている。

• ウイルスが人体の細胞に入ることを防ぐ。これは、回復期の血漿から作られるクロロキン／ヒドロキシクロロキンと、抗体に基づく治療の場合に当てはまる。

• ウイルスが人体の細胞に入っても複製されるのを防ぐ。ほとんどの抗ウイルス薬はこのように作用する。

• 感染症に対する免疫システムの過剰反応（「サイトカインストーム」と呼ばれ、COVID-19感染症の重症化の原因）を防ぐ。これは、一部の免疫抑制治療に当てはまる。

最終的には、現在試験されている治療方法は何らかの「道具箱(tool box)」を構築することに寄与し、医師は症例ごとに治療方法を選ぶことになる。米国の食品医薬品局(FDA)の緊急使用許可（Emergency Use Authorization (EUA)2 ）のような緊急措置は、承認の加速に寄与するが、医学研究では黄金律とされている第3試験相の二重盲検ランダム化比較試験には数か月かかる。緊急時であっても、異例の事態であることは、利益よりも損害の方が多い治療法を承認する理由にはならない(London and Kimmelman, 2020[8])。

 政策によって、有効な治療法が広く利用できるようにする必要がある

薬剤は、発見から患者への投与まで様々な段階を経るもので、図 1で示したワクチンの場合と類似している。しかし、いくつか重要な違いもある。最も重要なことは、薬剤がすでにSARS-CoV-2に感染している人にのみ投与され、通常は、中等症や重症といった特定の患者グループを対象としているということである。したがって、生産量はワクチンの場合より少なくなる可能性がある。疾患の治療に有効な化合物の発見は容易ではないが、化学物質から作られる薬剤は比較的安価で、生産が容易である。

それでも、薬剤供給網はパンデミック期に十分な量を供給する備えができていない可能性がある。薬剤の中には比較的容易に製造できるものがあるが、その製造は少数の供給者からしか購入できない希少な化学物質に依存している場合が多い。供給網は複雑で、重要な材料の一つが供給不足になるだけで、製造が急停止する(Ledford, 2020[30])。OECD諸国で近年報告されているいくつかの薬剤の不足と不足する薬剤の増加12 は、すでに製薬業界が緊迫した状況にあることを示しており、現在のパンデミックのような医療危機が起これば、不足リスクがさらに高まる (Ledford, 2020[31])。

有効な薬剤を大規模に製造する十分な能力を確保し、薬剤が広く入手できるようにする政策も必要である。そうした政策には、製造業者に正しいインセンティブを与え、世界の供給網において必要な能力を構築することが含まれる。最も重要なことは、政策によって薬剤を必要としている人々が利用できるようにし、価格と国際取引の障壁が利用の妨げにならないようにすることである。この問題は次節で詳しく論じる。

 知的財産権でR&Dのインセンティブを高め、多様な方法で医療技術の妥当な価格を確保できる

医療危機から抜け出す方法の発見が急がれる今、R&Dの経済的インセンティブは、価格の安さと公平性の懸念と折り合いをつける必要がある。通常、薬剤のR&Dは民間投資を誘致するために主に様々な形態の知的財産権(IPRs)に依存している。特に特許は、R&Dのインセンティブを高める上で重要である。また、特許は情報開示が求められるため、新たな知識の普及に有利に働く。13IPRsはR&Dのインセンティブを高めるために重要だが、その所有者は供給量を制限して高価格を維持するという市場をコントロールする力を手にすることができ、それが医療技術の広範な利用を妨げる障壁になる可能性がある。COVID-19の場合、多額の公的資金がすでにR&Dに割り当てられているが、上述のようにさらに多くの資金が必要となる。納税者がすでにR&Dに関わるリスクとコストの多くを受け入れ、新ワクチンと有効な治療法の幅広い利用可能性が社会経済的活動を確保する鍵を握るならば、IPRsによって金銭的な利用障壁を作ることがないようにすべきであり、製品価格は購入しやすさを確保するためにも製造コストに近い水準に抑える必要がある。R&Dと製造のコストの各国間の分担方法は、主に各国政府によるR&Dと製造のプッシュ機構、プル機構への資金提供額で決められる。

 各国は新ワクチンの配分方法について、貿易摩擦と入札競争を避けるために合意する必要がある

在庫が希少な製品の配分方法については、各国間で事前に合意する必要がある。これは、一部の国々で見られた衝動買いや過剰な備蓄などの一方的行為と、生産国による輸出規制を避けるためである。こうした行為は過去にも、例えば2009年にインフルエンザが世界的に流行した際にも見られた。23

国際協力に基づく購買制度を事前に決め、資金力に関わらず製品を各国に配分する基準を明確にしておく必要がある。例えば各国は、パンデミックの影響が最も深刻な国々に優先的にワクチンを配分するという合意をすることができる。また、人口規模で配分、つまり協力している国々の総人口に対する各国の人口規模、または高齢者や慢性疾患の患者といった特にリスクが高い人口グループの規模をもとに配分することもできる。パンデミックの世界的広がりを念頭に、協力は幅広く、できるだけ多くの国々を関与させる必要がある。

また、医薬用品の取引に関するより幅広い確約も含めることができる。基本的な医療用品その他の基本的財・サービスの関税撤廃の提案を含め、これら製品の国際的なフローを促進することに関する多国間交渉は、すでに行われている。例えば5月5日には、WTO加盟44カ国がCOVID-19と、「基本的医薬要因その他の基本的財・サービスの国際的なフローを促進するために、ベストプラクティスと簡潔な手続きの採用及び更なる貿易開放など具体的な行動について、WTOに検討を奨励する」多角的貿易制度に関する声明を公表した。24 「COVID-19のパンデミックと闘うための基本材の貿易に関する宣言(Declaration on Trade in Essential Goods for Combating the COVID-19 Pandemic)」によって、具体的な提案がニュージーランドとシンガポールから提出された(WTO, 2020 G/C/W/777) 。25 この宣言には、基本財の一覧が収録され、特に関税撤廃、輸出禁止措置に対する規制、非関税障壁に関する助言、貿易促進などが提案されている。

既存の国際共同調達制度の経験から、各国はワクチンの需要を事前に計画し協力を実現する方法について、教訓を得ることができる。調達は、特定の価格で認められた品質の医薬用品を手に入れるプロセス全体から成り、その中には価格交渉、需要予測、予算策定、タイムリーな搬送など幅広い活動が含まれている (Management Sciences for Health, 2012[30])。調達における国際協力の前例は、情報共有のための緩い協定からより統合された形態まで幅広く、参加諸国がオープンな入札を行ったり、合同で契約を結んだり、供給者と取引を行う中央組織を設立するなどがある(World Health Organization, 2016[31])。

例えば、全米保健機構(Pan American Health Organization, PAHO) が1979年に設立したワクチン調達のための回転基金は、現在では南米・カリブ諸国41カ国からなる合同調達制度である(World Health Organization, 2016[31]; DeRoeck et al., 2006[32])。この回転基金は、PAHOが統括して入札、契約、支払いを行う非常に統合された制度である。より最近の例は欧州のもので、EUは現在、H1N1インフルエンザが大流行した際に設立された共同調達メカニズム( Joint Procurement Mechanism) 26 を用いてCOVID-19危機に対処している。これは、ワクチン、抗ウイルス剤、その他医療機器や財・サービスなどの医薬用品を「深刻な国際的な健康への脅威と闘う目的で」共同で調達するものである(European Commission, 2016[33])。2020年4月現在、36カ国（EUとEEAの全加盟国、英国、アルバニア、モンテネグロ、北マケドニア、セルビア、ボスニア・ヘルツェゴビナ）がこの制度に参加している。このメカニズムは、参加諸国が非常に統合されており、その中で欧州委員会が調達プロセスに中心的な責任を持ち、参加国に代わって入札を行い、供給者に対して単一の契約主体となり、医薬用品を加盟国に配分する (ibid.)。しかし、排他性についての要件はなく、加盟国はこの制度に加盟しながら引き続き供給者と個別に契約することができる。また、各国はどの段階でもこの制度から脱退することが認められている (Azzopardi-Muscat, Schroder-Beck and Brand, 2016[34])。